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【行业快讯】急性肾损伤生物标志物研究进展
发布日期:2018-02-27 09:28:25

 

 

【摘要】 

目前用于诊断急性肾损伤的方法都是反应肾功能而非肾脏损伤的标志物,并不足以及时、准确的诊断AKI以及预测预后。因此发现新型可靠、可早期识别急性肾损伤的生物标志物尤为重要,其中NGALKIM-1IL-18L-FABP、钙网蛋白等生物标志物的发现为早期诊断AKI带来了希望。

 

 

 

 

 

【关键词】 肾;生物学标志

 

 

        急性肾损伤(acute kidney injuryAKI)是临床常见危重病之一,在普通住院患者中发病率为3%~5%,在重症监护病房(ICU)则高达30%一50%。许多原因可导致AKI,按照解剖定位,分为肾前性、肾性和肾后性。按病理生理及临床表现可分为起始期、进展期、维持期和恢复期。远期预后研究发现,与未发生AKI患者相比,发生AKI进展为慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)及终末期肾病(endstagerenaldisease,ESRD)风险明显增高。AKI的预后与原发病因、肾脏损伤程度及并发症严重程度相关,因此在尚未导致肾功能下降时早期识别对肾脏的微小损伤并早期干预,可显著改善预后。目前用于诊断AKI的方法都是反应肾功能而非肾脏损伤的标志物,并不足以及时、准确的诊断AKI以及预测预后。因此发现新型可靠的早期识别AKI的生物标志物尤为重要。过去几年逐渐发现了一些可在AKI患者尿液或者血液样本中检测到的新型生物标志物,包括NGALKIM-1IL-18L-FABP、钙网蛋白等,以下将概述这些新型标志物的相关研究。

 

 

 

 

 

01

 

 

 

NGAL

 

 

 

 

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelati. nase associatedlipocalin,NGAL)属于脂质运载蛋白家族(分子量25 kDa),人NGAL可以单体形式存在,二聚体以及与白明胶酶结合的多聚体形式是中性粒细胞所特有的。单体形式是一种基因产物,当上皮细胞受到刺激或损伤时可快速分泌。正常情况下NGAL持续低水平表达于不同种类细胞中,在新生儿、儿童和成人出现缺血性或肾毒性损伤3 h即可检测到NGAL异常升高,且根据损伤严重程度在612 h达高峰,如损伤严重,异常升高水平可持续至损伤后5 d。体内研究已证实髓襻升支粗段和集合管的闰细胞是产生NGAL的主要部位,且AKI后异常升高的NGAL来源于受损肾脏,而非其他组织1。有研究证实尿NGAL联合Scr可预测急诊室时患者死亡率或需要透析的概率:NGAL>104 nsmL以及Scr>14 mgdl的患者在就诊7 d内死亡或者透析概率为15%。NGALScr仅一项升高,死亡或者需要透析的概率是5%。以上数据同样适用于KIM-1,而不适用于其他生物标志物2。NGAL是被研究的最广泛、更透彻的AKI生物标志物,已被证实可用于预测多种情况下的AKI,例如儿童和成人心脏手术患者、病情危重患者、急诊室患者,以及肾移植患者【3。其表达量与肾病严重程度相关,并在患者就诊时已升高,例如急诊室2。并且尿液NGAL可有效区分容量消耗性和肾脏本质损伤所导致AKI,有助于对不同情况下的AKI进行准确评估。正常人群的尿NGAL范围已明确,且会随着年龄增加而增加,女性高于男性4,5。在此需要提出的是泌尿系感染(UTI)也可能会升高尿液NGAL水平,因此建议监测血浆NGAL水平。

 

 

 

 

 

 

 

02

 

 

KIM-1

 

 

 

      肾损伤分子(kidney injury molecule-1KIM-1)是一种I型跨膜糖蛋白,在正常肾脏和其他脏器中表达很少,但当大鼠出现肾脏缺血/再灌注损伤时以及啮齿类动物出现药物诱导性AKI时,KIM-1的表达可快速上调,且主要位于肾脏近段小管细胞中。有文献提出KIM-1在肾脏恢复和小管再生中发挥重要作用,因为其是磷酯酰丝氨酸受体,可以调控凋亡小体和细胞碎片被吞噬入肾脏上皮细胞中[6]。KIM-1黏蛋白区域突变的小鼠在顺铂诱导的AKI和缺血再灌注损伤后出现更严重的肾功能损伤和更强烈的炎症反应7。虽然KIM-1AKI时有保护作用,但在CKD时作用相反。KIM-1在小鼠肾脏上皮细胞的条件性表达会导致自发和进展性的肾间质炎症和纤维化8CKD时,KIM-1定位在炎症和纤维化部位,且在肾移植再灌注前与肾间质纤维化程度直接相关9。已有研究得出正常人群尿液KIM-1参考范围,并且随着年龄增加而直线增加,男性高于女性【4】

 

 

 

 

 

 

 

03

 

 

 

 L-FABP

 

 

 

 

        肝脂肪酸结合蛋白(1iver fattyacid binding protein,L-FABP)来自于脂质结合蛋白超级大家族(分子量14 kDa),该家族包括9个成员,根据组织分布特异性命名,包括:肝(L)、肠(I)、肌肉和心脏(H)、脂肪细胞(A)、表皮组织(E)、回肠(IL)、脑(B)、睾丸(T)和髓磷脂(M),该家族的主要作用是调节脂肪酸的摄取和胞内转运。L-FABP不仅表达于肝脏,还在肠道、胃、肺和肾脏中表达,可与脂肪酸结合,转运至线粒体和过氧化物酶体,发生B一氧化反应,为小管细胞供能10。除了转运功能,其还可以保护细胞免受H202诱导的氧化应激损害【11】。因人L-FABP基因存在一种缺氧诱导因子1a反应元素,因此低氧可刺激其表达[12,13],这样就解释了其表达水平与肾移植受者缺血时间直接相关的现象[12]。进入ICU的患者如LFABP异常升高,其在一周内出现AKI的风险明显升高14,提示L-FABP可用于识别易出现肾脏应激的高风险患者。而LFABP对长期死亡率或ESRD的预测价值尚无相关数据。

 

 

 

 

 

 

 

04

 

 

 

IL-18

 

 

 

        白介素-18,也被称为白介素-gama诱导因子,是一种24 kDa细胞因子。IL-18首次合成被认为是一种无活性的前驱因子,在被Caspase-1裂解前,其位于细胞内,随后被单核细胞、巨噬细胞分泌。细胞凋亡蛋白酶是炎性体的组成部分,炎性体是一种胞浆蛋白复合物,调控白介素针对内源性刺激的裂解和释放15。正常情况下IL-18也可由位于肾脏集合管的闰细胞产生,但是在受损小管上皮细胞中产生的更多【16】IL-18敲除小鼠可免受缺血再灌注导致的AKI17。同样,细胞凋亡蛋白酶缺乏的小鼠不能裂解IL-18,缺血再灌注后所致AKI程度稍轻18。只有较少的临床研究检测IL-18作为AKI生物标志物的作用19。结果显示在儿童心脏手术后AKI预测作用尚可,而不能可靠预测普通的ICU20或者急诊患者旧2。一项研究检测了不同生物标志物对移植肾功能延迟恢复的预测作用,移植术后4 h尿液IL-18是最有价值的标志物旧21。除此以外,一些动物模型也证实了IL-28AKI中的应用17,18,22。虽然IL18的预测和诊断价值仍受限,但抗IL-18治疗可能是未来治疗AKI的一种选择,那么尿液IL-18将会是一项重要的辅助标志物,那么尿液IL-18升高的AKI患者在接受抗IL-18治疗的疗效会显著优于尿液IL-18低水平的患者

 

 

 

 

 

 

05

 

 

 

钙网蛋白

 

 

 

       钙网蛋白由两个单聚体S100A8S100A9构成,分子量为24 kDa。胞浆内钙网蛋白的主要功能是与细胞骨架作用,当被活化的免疫细胞分泌出来后则扮演了危险相关分子蛋白【23】,S100A8S100A9单体是Toll样受体4的内源性激活剂24】

 

 

 

  钙网蛋白参与了肾脏的病理生理过程,在单侧输尿管梗阻(UUO)导致肾损伤模型中,肾脏集合管上皮细胞可产生S100A8S100A9单体25,诱导炎症单核细胞进入肾脏,加重肾脏上皮细胞的损伤和炎症。小鼠缺血再灌注损伤可诱导产生S100A8S100A926Ebbing27对因肾脏肿瘤接受保留肾手术的患者进行钙网蛋白水平随时间变化的研究,该手术会因短暂夹闭肾脏动脉导致医源性肾脏缺血再灌注损伤。手术末(大约缺血后2 h)钙网蛋白水平开始显著升高,术后48 h达到最高值,比基础值升高69倍,而在术后5 d钙网蛋白仍显著升高。钙网蛋白也可在其他疾病中升高,例如风湿性关节炎28,炎症性肠病29、心肌梗死30、肿瘤31等。因钙网蛋白主要来源于中性粒细胞和单核细胞,因此除了AKI,脓尿和泌尿道上皮细胞癌也可出现尿液钙网蛋白水平升高32

 

 

 

 

 

 

 

06

 

 

 

总结

 

 

 

       理想的生物标志物是无创的、在疾病早期可检测到,且具组织特异性,与疾病的病理生理过程密切相关,同时可以预测预后。虽然以上介绍了许多AKI的新型生物标志物,仍元理想的AKI标志物,“肾脏肌钙蛋白”尚未发现。以上介绍的每种标志物并非AKI所特有,例如NGALIL-18和钙网蛋白来源于免疫细胞,也可与泌尿道感染和败血症相关。慢性肾脏疾病(CKD)患者的NGAL、ⅪM-1IL-18也会升高。因此对已发现的标志物进行更深人研究或积极寻找其他特异性和敏感性更高的新型标志物仍是早期诊治AKI的重要方向。

 

 

 

 

结语:本文转自专业学术期刊,旨传播学术知讯,帮助读者对近年发现的新型AKI标志物有更好的了解。文中介绍的AKI标志物有的已应用于临床,有的尚处于研究阶段,其中NGAL是目前已临床广泛应用且研究最多的标志物值得重点关注。同时也期待,通过学者的努力能发现“肾脏肌钙蛋白”用于AKI诊断。

 

 

 

 

作者:卓慧 综述    彭佑铭 审校  转自:国际泌尿系统杂志2017年1月第37卷第1期

 

 

 

[1]Paragas NQiu AZhang Qeta1The Ngal reporter mouse detects the response of the kidney to injury in real time[J]Nat Med201117(2):216—222DOI:101038nm2290

 

 

 

 

[2]Nickolas TLSchmidt—Ott KMCanetta Pet a1Diagnostic and prognostic stratification in the emergency department using urinarybiomarkets of nephron damage:a muhieenter prospective cohort study[J]J Am Coil Cardiol201259(3):246—255DOI:101016j.jacc201110854

 

 

 

 

[3]Ho JTan NKomenda Pet a1UrinaryPlasmaand Serum Biomarkem’UfihW for Predicting Acute Kidney Injury Associated With Cardiac Surgery in AdaltsA Meta—analysis[J]Am J Kidney Dis201566(6)993—1005.DOI101053jAjkd201506.018. (其他的参考文献省略......)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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